如何根據(jù)大鼠的組織分布結(jié)果(模型預(yù)測或?qū)嶒灉y定)，預(yù)測人體的組織分布行為?

在使用GastroPlus軟件建立的PBPK模型中，藥物在各組織的分布取決于各組織的Kp值(組織/血漿分配系數(shù))。Kp值與藥物的fup、Rbp、pKa、logP以及各組織的組成成分(比如：磷脂、中性脂質(zhì)的含量有關(guān)；

在大鼠PBPK模型準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上，即該模型可以準(zhǔn)確預(yù)測藥物在大鼠體內(nèi)的ADME過程，考察在大鼠PBPK模型中軟件計算的各組織Kp值與實(shí)測Kp值是否一致(默認(rèn)的Kp值計算方法為：Lukacova(Rodger-Single))：

若一致，則人體各組織的Kp值采用相同的計算方法(如同樣使用默認(rèn)的Kp值計算方法)預(yù)測人體的分布特征，但同時還需要注意該方法能否準(zhǔn)確計算藥物的人體血漿分布體積Vss；

若不一致，需要在大鼠PBPK模型中，依據(jù)實(shí)測Kp值對模型計算的Kp值進(jìn)行調(diào)整，如將計算的所有組織Kp值都調(diào)放大1.2倍(或僅調(diào)整部分組織的Kp值)，也可通過調(diào)整logP優(yōu)化Kp值(參考：https://mp.weixin.qq.com/s/Jq77kxV-t2VNcc4f9odo5A)，同時需要注意調(diào)整Kp值后是否可以準(zhǔn)確反映大鼠的實(shí)測Vss。此時，人體各組織的Kp值可采用大鼠相同的Kp值計算方法并進(jìn)行相同的參數(shù)調(diào)整后得到；

若大鼠各組織的Kp值均為輸入的實(shí)測值，則可根據(jù)大鼠和人的fup、Rbp推算人體各組織的Kp值，相應(yīng)的考慮與計算方法如下：

1) 對于擴(kuò)散限速型組織，人體各組織的Kp值推算可采用下述方法一：

Kp,Human = Kp, Rat × fup,Human / fup, Rat，

該方法成立的前提(或假設(shè))是藥物在大鼠和人體組織中游離藥物分配系數(shù)相同(Kp,u,Rat=Kp, u,Human)，參考文獻(xiàn)：Drug Metab Dispos. 2007 Oct;35(10):1766-80；Clin Pharmacokinet 2006; 45 (5): 511-542。

亦可采用下述方法二，推算人體各組織的Kp值：

參考文獻(xiàn)：Cancer Chemother Pharmacol (2012) 69:1567–1582 

2) 對于滲透限速型組織：

通常可保持人和大鼠各組織的PStc (mL/s) (滲透性與細(xì)胞膜表面積的乘積，用于描述藥物在滲透限速型組織中細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)空間之間的被動擴(kuò)散速率)相同，以推算人體的組織濃度變化特點(diǎn)。

Kp值計算方法的調(diào)整，操作要點(diǎn)：

第一步：打開Kp值計算方法的窗口

第二步：更改Kp值的計算方法，左側(cè)為擴(kuò)散限速型組織，右側(cè)滲透限速型組織

第三步：點(diǎn)擊Calc Kps:…使用第二步中選中的方法計算各組織的Kp值

若打算使用實(shí)測的Kp值或調(diào)整計算的Kp值(如調(diào)整Lukacova(Rodger-Single)計算的Kp值)，則在第二步時選擇User Defined，然后直接更改各組織的Kp值即可，如下圖：