GastroPlus中都有哪些描述藥物體內(nèi)釋放的溶出模型，以及如何合理選擇這些模型?

答：

-目前在GastroPlus中內(nèi)建了Johnson (默認(rèn)), Wang-Flanagan, Instant Dissolution, Z-Factor (Tabkano)四個(gè)溶出模型，這四個(gè)溶出模型用于速釋制劑的藥物釋放過程。其中Johnson模型認(rèn)為原料藥是非球型顆粒；而Wang-Flanagan則是球型顆粒；Instant則忽略了溶出動(dòng)力學(xué)，藥物按照溶解能力瞬間完成釋放過程；Z-Factor則進(jìn)一步結(jié)合體外溶出曲線及其對應(yīng)的溶出條件，計(jì)算出溶出因子Z，并進(jìn)一步代入到模型中描述藥物的釋放過程。可點(diǎn)擊右邊的問號(hào)標(biāo)識(shí)，了解各個(gè)溶出模型的詳細(xì)信息；

-此外，GastroPlus還提供了描述緩釋制劑釋放過程的模型，分別為Tabulated和Weibull Function。其中Tabulated是列舉體外溶出實(shí)驗(yàn)測定的數(shù)據(jù)，加載至軟件中并作為藥物體內(nèi)釋放行為的曲線，以描述體內(nèi)的釋放過程；Weibull Function則是根據(jù)數(shù)據(jù)公式，擬合得到各種釋放曲線，并進(jìn)一步用于體內(nèi)釋放環(huán)節(jié)的模擬(可點(diǎn)擊該選項(xiàng)，查看Weibull方程的具體特征)；

-對于建立并驗(yàn)證速釋制劑的PK模型，一般優(yōu)先選擇Johnson溶出模型計(jì)算藥物在體內(nèi)的釋放行為；而受溶出過程影響較大的緩釋制劑，則一般Load體內(nèi)溶出數(shù)據(jù)(Tabulated)并用于描述藥物在體內(nèi)的釋放過程(此時(shí)，通常需要加載生物體相關(guān)的溶出曲線，并通過Weibull Function擬合得到一條完整的溶出曲線進(jìn)行模擬；如果不確定所加載的溶出曲線是否有相關(guān)性，此時(shí)需要評(píng)估溶出的體內(nèi)外相關(guān)性)；

-在確認(rèn)體內(nèi)溶出過程之外的其它ADME環(huán)節(jié)均合理的情況下，希望開展溶出的體內(nèi)外相關(guān)性工作，通常選擇Z-Factor (Takano)溶出模型(需對應(yīng)速釋劑型)或者Tabulated體外溶出作為體內(nèi)的釋放曲線(需對應(yīng)緩釋劑型)，并進(jìn)一步預(yù)測PK曲線，通過對比預(yù)測PK曲線與觀測血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)是否吻合，以此判斷體內(nèi)外相關(guān)性的程度；

-如果希望通過體內(nèi)PK曲線反推釋放曲線(應(yīng)建立在其它ADME環(huán)節(jié)均準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上)，一般采用Weibull Function擬合不同的釋放曲線，并確定哪條曲線預(yù)測的PK曲線可以吻合觀測值，由此得到相應(yīng)的釋放曲線。該做法一般可以假設(shè)不同的Weibull參數(shù)并得到不同的釋放曲線，進(jìn)一步預(yù)測PK曲線并和觀測值進(jìn)行重合度的比對(卷積方法)；也可以借助Optimization模塊，以觀測血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)為目標(biāo)，由軟件自動(dòng)推算出合適的Weibull參數(shù)及對應(yīng)的釋放曲線(反卷積法)。